Den hellige Agnes er en svært berømt og æret romersk martyr: Mye tyder på at hun var martyr på Decius' eller Valerians tid, selv om noen anser henne som et offer for Diokletians forfølgelser.
Hun døde bare 12 år gammel: Pave Damasus viser til en stake som helgenen skal ha kastet seg i. Etter martyrdøden ble liket av lille Agnes plassert i et hypogeum eid av familien hennes, til venstre for Via Nomentana, der det allerede fantes en overfladisk nekropolis med individuelle graver og mausoleer.
Fra dette opprinnelige hypogeumet vil det snart utvikle seg et stort katakombinettverk under bakken, etter at den ærverdige graven er satt inn.
Agnes' grav, som på pave Liberius' tid var dekorert med marmorplater, ble viet spesiell oppmerksomhet: En av disse platene er sannsynligvis den som i dag er utstilt i inngangstrappen til æresbasilikaen, og som forestiller en ung jente i bønn mellom to paneler med geometriske motiver.
Pave Damasus grep også inn overfor Agnes' grav: Inskripsjonen han tilegnet martyren er nå plassert i trappeoppgangen.
Romernes dype hengivenhet for den unge martyren bidro til å utsmykke helligdommen med en rekke bygninger på overflaten.
I kort avstand fra martyrens ærverdige gravsted, kanskje på en keiserlig eiendom, ble det bygget en basilika i form av et romersk sirkus med atrium på oppdrag av Konstantin (eller Constance), datter av keiser Konstantin og en stor tilhenger av Agnes.
Honorius I reiste den nåværende basilikaen på Via Nomentana, som er delvis underjordisk og kan nås via en majestetisk trapp. Interiøret, som innledes med en narthex, har tre skip, og over disse er det et kvinnegalleri.
Mosaikken i apsis er et fantastisk vitnesbyrd om romersk mosaikkunst fra tidlig middelalder: Den forestiller Agnes mellom pave Honorius, som holder en modell av kirken i hånden, og sannsynligvis pave Symmachus.