Festningen ble gjennomgripende ombygd av Innocent III og Urban V. Sistnevnte valgte den som sin sommerresidens i løpet av årene han oppholdt seg i Italia: fra 1367 til 1370. I løpet av den såkalte «Avignon-fangenskapen» var byen det politiske sentrum for hele «Patrimonio di San Pietro in Tuscia», et begrep som brukes om den nåværende provinsen Viterbo. Det spilte en avgjørende rolle, hovedsakelig takket være kardinal Egidio Albornoz. Mot slutten av det 15. århundret satte Alexander IV i gang et program for militær tilpasning av pavens festninger, og Antonio da Sangallo den eldre utarbeidet et prosjekt for renovering av festningen i Montefiascone for å tilpasse den til de nye krigskravene som hadde oppstått med bruken av krutt og kanoner. I de aller første årene av 1500-tallet beordret pave Julius II at restaureringsarbeidet skulle fortsette, og Leo X overlot deretter ledelsen av byggearbeidet til Antonio da Sangallo den yngre. Begynnelsen på monumentets forfall tilskrives Paul III Farnese, som flyttet kanonene fra Rocca til festningen han hadde oppført i Perugia, og flyttet sete for formannen for Patrimoniet til Viterbo. På slutten av 1600-tallet ble festningen overdratt i bruksrett til kardinal Barbarigo, som hentet byggemateriale derfra til oppføringen av presteseminaret og brukte de gjenværende bygningene som lager og trykkeri.